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抗冠状病毒药物全球研发管线

点击量:59   时间:2020-02-06 06:28

【编者按】面对来势汹汹的新型冠状病毒2019-nCoV,临床疗效明确的药物尚未上市。本文所列抗冠状病毒药物全球研发管线,希望能对此次新冠疫情有所帮助和启示。

鉴于2019-nCoV新型冠状病毒在国内的态势,我国监管当局已经开启紧急审批通道,瑞德西韦已于2月3日在中日友好医院开启三期临床研究。

本文来源于科睿唯安生命科学与制药,作者科睿唯安;经亿欧大健康编辑,供行业人士参考。

科睿唯安将持续整理并免费开放新型冠状病毒相关专题,本文所列抗冠状病毒药物全球研发管线,希望能对此次新冠疫情有所帮助和启示。

“新冠”疫情和试验进展瑞德西韦(Remdesivir)研发历程抗冠状病毒药物研发全球管线

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图2:SARS和MERS发病机理

数据来源:2020年2月4日 科睿唯安Cortellis DDI & Integrity

数据来源:2020年2月4日科睿唯安 Cortellis CI&CTI

此前,瑞德西韦临床开发的适应症全部围绕埃博拉病毒感染。早在2015年9月,吉利德启动了一项一期临床研究,用于评估瑞德西韦在健康受试者中安全性、耐受性和药代动力学特征。

瑞德西韦采取的“同情用药”方式不是第一次被使用。在2015年的10月,英国伦敦的一位女性患者由于感染埃博拉病毒,申请使用瑞德西韦,并获得良好的效果。而当时该药刚刚开启一期临床研究。

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为了更好地助力全球的新冠药物研发,公布全球处于活跃状态的冠状病毒治疗药物和疫苗管线如下:

 表1:全球处于活跃状态的冠状病毒治疗用药物管线

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面对来势汹汹的新型冠状病毒2019-nCoV,临床疗效明确的药物尚未上市,隔离是最重要的控制疫情的手段。

冠状病毒疫苗开发最快进展已经到临床二期。临床在研疫苗均是针对MERS病毒。临床前有两款疫苗值得我们关注,INO-4800,Inovio宣布与北京艾棣维欣生物技术公司合作,在中国开发2019-nCoV研究;ModeRNA Therapeutics开发的mRNA疫苗也在积极开展2019-nCoV研究,并且计划在美国开展一期试验。

图1:Remdesivir化学结构式,吉列德公司公布

表2:全球处于活跃状态的冠状病毒疫苗管线

与此同时,瑞德西韦开展针对冠状病毒感染的临床前研究,包括SARS和MERS,以及尼帕病毒感染的临床前研究。在已经完成的临床前研究,数据显示其治疗冠状病毒感染具有潜力。体外数据表明瑞德西韦对多种冠状病毒如SARS,MERS及鼠肝炎病毒都有活性,EC50在0.02 - 0.07uM之间,对于人、鼠细胞的选择性高达135-1600倍。2019年5月第32届ICAR会议报道瑞德西韦可显著降低小鼠肺部冠状病毒MERS载量,改善呼吸功能和疾病结局,而洛匹那韦/利托那韦 干扰素β仅改善呼吸功能。

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洛匹那韦/利托那韦、瑞德西韦在紧急开展2019-nCoV三期临床之前,均相应开展过冠状病毒的研究。洛匹那韦/利托那韦对MERS的研究已进入临床二/三期,瑞德西韦对MERS和SARS的动物体内实验显示有良好的药效。此外,Regeneron公司的两款抗体药物临床前实验显示对MERS病毒有效,一期安全性试验也已经开展。其他还有多款药物对冠状病毒的研究进入到临床前阶段。Celularity公司开发的一款细胞疗法药物CYNK-001,近期和Sorrento展开合作,针对2019-nCoV进行药物研究。

全球冠状病毒目前活跃在研药物共有40多个,主要集中在MERS和SARS的治疗,65%针对MERS,25%针对SARS;治疗用药物和疫苗类各占一半。

截止目前,不论是洛匹那韦/利托那韦,还是瑞德西韦,都已经启动2019-nCoV感染的三期临床研究。

上周,瑞德西韦(Remdesivir)治疗“新冠“成新的热议话题。起因于1月31日新英格兰医学杂志NEJM描述首例美国确诊病人服用该药物后获得疗效。吉列德Gilead首席医学官Merdad Parsey博士称,瑞德西韦尚未获得任何国家/地区的批准,对MERS(中东呼吸综合症)和SARS(急性呼吸窘迫综合症)的研究也尚在临床前阶段,体内外实验研究表明有效。MERS和SARS病毒结构与2019-nCoV有相似之处,瑞德西韦用于这例美国患者2019-nCoV的治疗属于“同情用药”方式,大规模临床使用还需要更加严谨的临床试验来验证。2月2日,瑞德西韦临床试验获国家药品审评中心CDE受理,计划入组270例轻/中度新型冠状病毒受试者,随机盲法安慰剂对照三期临床试验研究由中日友好医院曹彬教授牵头,开始时间为2020年2月3日,结束时间为4月27日。

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不久前,武汉金银潭医院启动抗艾滋病药物洛匹那韦和利托那韦(Lopinavir/ritonavir,商品名:克立芝)治疗2019-nCoV的临床试验,该药物作为推荐药物被国家卫健委列在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》抗病毒用药一栏中。克立芝的历史可追溯至2000年,在美国首度获批用于治疗艾滋病感染,2005年新剂型再度获批,中国于2008年获批。

瑞德西韦(Remdesivir),吉利德科学公司Gilead Science开发。吉利德是一家擅长抗病毒药物研发的药物公司,在艾滋病和丙肝治疗领域有着举足轻重影响力。瑞德西韦,是一种病毒RNA依赖的RNA聚合酶(rdrp)抑制剂,分子结构中使用了ProTide的前药设计。这类设计在2013年上市的重磅药物索非布韦中也有使用。

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瑞德西韦分别于2015年9月在美国和2016年1月在欧洲获得治疗埃博拉病毒感染的孤儿药资格。2018年11月,刚果当局批准对埃博拉病毒感染的临床研究中,一项名为PALM的三期试验,用于评价ZMapp、瑞德西韦Remdesivir、REGN-EB3和MAb-114四种药物中治疗的最佳选择。中期结果表明Remdesivir组患者存活率最低,随即该治疗组的试验被停止,这也意味着该药在埃博拉疾病的研究上暂时受阻。

数据来源:2020年2月4日科睿唯安Cortellis CI & CTI